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恩沙替尼II期研究動態ctDNA分析結果在JTO發表
日期: 2021-03-01

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近日,國際著名腫瘤學期刊《胸部腫瘤學雜志》(Journal of Thoracic Oncology, JTO)在線發表了恩沙替尼膠囊II期臨床研究(BTP-42322研究)的動態循環腫瘤細胞DNA(ctDNA)檢測分析結果,就間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK)陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者在服用恩沙替尼膠囊產生耐藥的原理進行了研究,揭示了恩沙替尼治療過程中腫瘤進化至耐藥的部分機制,可以有效指導進一步的研究方向和臨床治療實踐。


該研究由中山大學腫瘤防治中心主任張力教授牽頭,貝達藥業作為申辦方,瑞普基因作為基因檢測及數據分析獨立承擔單位共同完成,從II期注冊研究中共獲得了168例患者的800多個樣本進行檢測分析,是現在已經報道的在ALK陽性NSCLC患者中最大的動態ctDNA相關研究。

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肺癌分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC),NSCLC約占肺癌的85%,ALK融合基因型是NSCLC中較為常見的靶點, 現有研究數據表明,發生ALK重排的非小細胞肺癌患者約占所有非小細胞肺癌的3%~7%左右。針對這一靶點,國內外已經有多個產品上市,包括一代ALK抑制劑克唑替尼,二代阿來替尼、賽瑞替尼、布加替尼和三代勞拉替尼。這些藥物的臨床應用給患者帶來了巨大的獲益,但是所有上述藥物在治療一段時間后,都不可避免地產生耐藥,導致疾病快速進展。因此,了解耐藥機制,克服耐藥,使患者能夠從治療中長期獲益是臨床上亟待解決的問題,也是這些年研究的重點。


既往文獻報道,不同的ALK抑制劑耐藥機制存在差異,旁路激活及病理類型轉換是已知的耐藥機制。此外,二代ALK抑制劑產生耐藥以突變居多,不同的二代ALK抑制劑產生的耐藥突變位點也不盡相同,G1202R是已知的共有耐藥位點。此次研究通過獲取患者的外周血ctDNA,采用NGS基因測序方法(212 基因檢測試劑盒 瑞普基因),對前期已見文獻報到的,包括ALK 激酶區突變例如: L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R、E1210K等大量耐藥位點,TP53以及其它基因的突變及耐藥情況進行了深入研究。


結果顯示,在非ALK依賴通路上,TP53是一個重要的預后因素, TP53突變將加速耐藥的發生,在基線有TP53基因突變的患者其無進展生存期(Progression Free Survival,PFS)與沒有發現突變的患者相比明顯較短(4.2 months [95% CI, 3.9-4.6] vs 11.7 months [95% CI, 9.0-14.5], p< 0.0001),同時,TP53突變還會增加突變負荷(Mutation Burden), 有可能對預后產生一定的影響。


對ALK依賴通路上耐藥位點的檢測分析結果顯示,恩沙替尼在ALK通路上的主要的耐藥位點為G1269A、G1202R和E1210K突變,有可能是產生耐藥的原因之一,而上述突變卻對其他ALK抑制劑敏感或部分敏感,這一耐藥機制的闡明,提示應考慮不同ALK抑制劑在伴有ALK突變的患者中不同的用藥順序,在使用恩沙替尼耐藥后,依然可以使用其他ALK抑制劑如阿來替尼、塞瑞替尼以及勞拉替尼繼續進行后續治療,給患者帶來長期獲益,該研究結果為恩沙替尼早期應用,如提前至一線治療,提供了又一強有力的證據。

關于《胸部腫瘤學雜志》

《胸部腫瘤學雜志》創刊于2006年,是國際肺癌研究會(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)的官方雜志,是國際著名的腫瘤學期刊之一,專注于報道胸部腫瘤尤其是肺癌方面在預防、檢測、診斷和治療的全球最新研究進展,在學術界擁有較大的影響力,如其在2009年發表的國際肺癌新分期,2011年發表的肺腺癌病理新分類等,已經廣泛應用以指導臨床診療實踐。


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